Egy évvel ezelőtt számoltunk be róla, hogy az Egyesült Államokban engedélyezték a teplizumab hatóanyagú biológiai kezelést olyan 8 éven felüli személyek részére, akikben az 1-es típusú diabéteszre jellemző kóros ellenanyagok már emelkedettek, illetve laboratóriumi vizsgálattal kimutatható a glükózszint szabályozásának kezdeti zavara (kóros glükóz tolerancia teszt), de klinikai értelemben még nem diabéteszesek. Az elmúlt félévben, 2023. márciusában jelentették be, hogy a készítmény a Provention Bio cég megvásárlásával a Sanofi gyógyszergyárhoz került, az eladás közel 3 milliárd dollár értékben igen jelentős értéket képvisel.

A gyártó cég 2023. közepén fejezte be újabb nemzetközi klinikai vizsgálatát, amelyben arra voltak kíváncsiak, hogy a hatóanyag hogyan befolyásolja a frissen diagnosztizált 1-es típusú cukorbetegek hosszú távú kórlefolyását. A vizsgálat az Egyesült Államokban 34, Kanadában 2, Európában 24 ellátóhelyen zajlott. Az izgalmas eredményeket a New England Journal of Medicine tekintélyes folyóiratban publikálták októberben.

A kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollált fázis 3 klinikai vizsgálatba (PROTECT), amely 2019-ben indult, világszerte 300 páciens részvételét tervezték, de az elkövetkező évek pandémiás kihívásai ezt lényegesen megnehezítették. 2023. közepéig mégis sikerült 328, olyan 1-es típusú diabéteszes 8-17 év közötti gyermeket és kamaszt bevonni, akiknek a diagnózis felállítása óta legfeljebb 42 nap telt el, még van kellő saját inzulintermelésük, és legalább egy antitest (GAD, cink-transzporter-8, inzulin ellenes antitest ICA, vagy IA2) jelenléte kimutatható.
Az intravénás teplizumab infúziót két, 12 napos ciklusban, egymástól 26 hét különbséggel adták be a résztvevőknek, és eközben a következő hatásossági és biztonságossági adatokat gyűjtötték.

Vizsgálat célja és az eredmények

A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy kiderítse, a legelső adagolást követő 78. héten, azaz másfél év elteltével van-e kimutatható különbség a C-peptid termelésében (amely a szervezet saját inzulin-termelésének mutatója) a teplizumab és placebo kezelés között. A pontos mérőszám az úgynevezett stimulált (standardizált étkezést követő) 4 órás összes ürített C-peptid mennyisége volt.

A résztvevők mindegyikét szöveti glükóz monitorral (CGM) látták el, és arra kérték őket, hogy minden orvosi ellenőrzés előtti két héten azt viseljék, illetve kezelőorvosukkal együtt törekedjenek arra, hogy a lehető „legerélyesebb”, intenzifikált inzulinadagolás mellett a legjobb glikémiás kontrollt érjék el, de a pumpahasználatra váltás is megengedett volt.

Kép: uspharmacist.com

A C-peptid termelés csökkenésének mértékén kívül a vizsgálat arra is választ keresett, van-e jelentős különbség az inzulinigényben, a HbA1c értékben, a szenzor által mért céltartományban töltött időben, a hipoglikémiák számában és súlyosságában 78 hét elteltével, továbbá megfigyelték a mellékhatásokat és mérték a hatóanyag jelenlétét a vérben.
A vizsgálat sikerült, a célját elérte, az eredmények közül kiemelendő, hogy a teplizumab kezeltek esetében másfél év elteltével 60%-kal volt magasabb a stimulált C-peptid ürítés, mint a placebo csoportban.

A 78. héten az erélyes inzulinkezelés következtében mindkét csoportban egyformán csökkent, majd stabilizálódott a HbA1c értéke, de a teplizumab kezelés nem adott ebben számottevő különbséget. A céltartományban eltöltött idő szempontjából a teplizumab mindössze csak 5%-kal teljesített jobban. A vizsgálat végén a teplizumab kezeltek esetén a testtömegre számított napi inzulinigény különbség 0,13 egység volt testsúlykilogrammonként. Az inzulinpumpára áttérők aránya, a hipoglikémiák száma és az életminőségi skálákon mért különbségek nem különböztek a két csoportban.

A vizsgálat úgynevezett másodlagos végpontjai közötti különbségek nem érték el a statisztikai döntéshozatalhoz szükséges minimum feltételeket, úgy is mondhatjuk, hogy nem tudjuk biztosan, hogy a tapasztalt változások nem csak a véletlennek tudhatók-e be.

A klinikai mellékhatások szempontjából meglepő új események nem születtek, a teplizumab csoportban 7%, a placebo csoportban 2,7% volt azok aránya, akik mellékhatás miatt nem folytatták a vizsgálatot. Életveszélyes szövődmény nem fordult elő, de a kezelésnek egyértelműen betudható enyhe ill. középsúlyos mellékhatások 29, illetve 21.6%-ban léptek fel, ezek közül leggyakoribb volt a hypoglikémia, fejfájás, bőrkiütés, fehérvéjsejtszám csökkenés, hányinger, hányás, hasfájás. Ezen felsorolt nemkívánatos hatások gyakorisága a placebo kezelést jelentősen meghaladja, és az immunműködés rendellenességére utalnak. Két esetben tapasztaltak súlyos, úgynevezett citokin-vihart, amely az immunrendszer túlműködésének következménye.

Felmerülő kérdések

Felmerülhet bennünk a kérdés: sikeres volt-e összességében a vizsgálat? Miért csak ilyen kismértékű különbséget látunk a rutin klinikai gyakorlatban is jobban összevethető paraméterekben? A készítmény az ellátás része lesz a jövőben?

Mindezekre a kérdést az idő és további vizsgálatok fogják megadni. Fontos azt hangsúlyozni, hogy ezt a klinikai vizsgálatot úgy tervezték meg a résztvevők létszámát tekintve, hogy az elsődleges kérdés megválaszolásában (C-peptid) nagyon szigorú statisztikai követelményeknek és számításoknak megfeleljen, azaz valószínűsítse, hogy a valóságban hasonlóan működne a készítmény.

Az a tény, hogy a többi klinikai végponton (HbA1c, time in range, inzulinigény, életminőség) csak szerény és statisztikailag gyenge erejű (nem szignifikáns) eredményeket láttunk, nem azt jelenti, hogy hiányzik a jótékony hatás, hanem arról van szó, hogy feltehetőleg egy sokkal nagyobb vizsgálatra lesz szükség a jövőben, hogy ezeken a paramétereken is egyértelmű javulást mutassunk ki.

Azt is be kell látnunk továbbá, hogy a készítmény, amely egy szisztémás biológiai fegyvert jelent a hasnyálmirigy béta-sejtjeit elpusztító fehérvérsejtek (T-limfociták) ellen, jelentős sebeket tud ejteni az egészséges sejteken és szöveteken is, így széleskörű elterjedése 1-es diabéteszben csak a haszon-kockázat további alapos mérlegelését követően, kiegészítő vizsgálatokkal lesz lehetséges.

2023. november

Az összefoglalót írta egy 6 és fél éves diabos kislány édesapja, kutató orvos.